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藥典 | 亞硝胺新通則USP <1469> 自12月1日起正式實施

發布日期:2021-12-06 瀏覽次數:158

來源:CPhI制藥在線

美國藥典通則<1469> NITROSAMINE IMPURITIES(以下稱通則)于2021年12月1日正式實施。該通則為亞硝胺雜質的控制提供了一種基于科學和風險的方法,對原料藥和制劑中潛存的亞硝胺雜質進行有效的識別、評估并控制。通則主要提供了兩方面的建議:

a) 建立亞硝胺的控制限度,確保這類雜質的減少或消除;

b) 提供了用于監測亞硝胺水平的分析方法及方法的驗證要求。

亞硝胺類雜質屬于高毒性基因毒類雜質,它可以通過多種途徑被引入到醫藥產品中或作為雜質產生。它的反應機理主要是,在酸性條件下,仲胺或叔胺與亞硝酸鹽(后者通過中間降解)發生化學反應形成亞硝胺。通則中給出了仲胺形成亞硝胺的化學反應示意圖如下:

通則適用于七種亞硝胺的評估,包括:N-亞硝基二甲胺(NDMA)、N-亞硝基二乙胺(NDEA)、N-亞硝基二異丙胺(NDIPA)、N-亞硝基乙基異丙胺(NEIPA)、N-亞硝基二丁胺(NDBA)、N-亞硝基甲基苯胺(NMPA)和N-亞硝基甲基氨基丁酸(NMBA)。該清單與 FDA 亞硝胺雜質指南中的亞硝胺清單完全一致。如果出現上述列舉之外的亞硝胺雜質,生產商需基于其毒性數據設定限度,并與監管當局確認。

根據經驗或文獻報道,通則總結出亞硝胺的主要幾個來源:

在特定條件下以及存在某些試劑、溶劑、原材料和加工助劑的情況下進行原料藥加工。

藥物本身,在某些條件下可能降解,從而形成亞硝胺(如雷尼替?。?。

導致二烷基胺形成的溶劑(如二甲基甲酰胺[DMF])降解。

原材料、溶劑(包括回收溶劑)、試劑或催化劑中的雜質。

用于制備起始材料或中間體的材料和中間體、試劑和溶劑中的雜質。

成品生產過程中使用的水、輔料或加工助劑中的雜質。

在某些反應條件下以及存在形成亞硝胺所需的必要前體的情況下,在藥品制造過程中。

成品藥容器封閉系統中的雜質,可能包括能夠形成亞硝胺的雜質,尤其是與含有胺的材料和亞硝化劑的潛在來源(例如亞硝酸鹽、硝化纖維素)有關的雜質。

與FDA及其他官方對亞硝胺雜質的控制思路一致,通則要求對潛在的亞硝胺雜質進行風險評估,充分考慮引入亞硝胺的所有潛在來源,包括原料藥、賦形劑、水、溶劑、制造工藝、包裝成分和配方穩定性。

通則指出,7種已知的亞硝胺雜質具有潛在的和已確定的毒性,沒有治療價值。USP遵循FDA亞硝胺雜質控制指南中對這7種亞硝胺限度的設定標準。NDMA 和 NMBA 的可接受攝入量(AI)為 96 ng/day,NDEA、NMPA、NIPEA 和 NDIPA 的可接受攝入量(AI)為 26.5 ng/day。再根據藥品標簽上原料藥(DS)的最大日劑量(MDD,

如果在一種制劑或原料藥中同時檢測到多個亞硝胺雜質,且按最大日劑量(MDD)算得總的亞硝胺水平超過26.5ng/day,生產商需與監管當局確認合適的可接受攝入量(AI)限度。

由于亞硝胺類雜質每日允許暴露量非常低,只有納克級別,所以就要求使用特別靈敏的分析方法來進行亞硝胺的檢測。在大部分情況下推薦使用高靈敏度高選擇性的色譜分離技術聯合質譜進行定量檢測(例如,HPLC-MS/MS,GC-MS/MS)。

適當的樣品制備在痕量雜質分析中非常關鍵。不恰當的樣品制備程序可能人為導致亞硝胺雜質的生成或損失。對于亞硝胺雜質的分析方法驗證的要求,如果是定量分析方法,驗證建議包括范圍、準確度、重復性、中間精密度和定量限。如果是限度測試,則要包括專屬性、回收率、可檢測性和溶液穩定性。

為了幫助供應商更好地檢測亞硝胺雜質,通則提出了四種定量的分析方法(見8.1 Quantitative Procedures)。對于這四種定量分析方法,只需要做藥典方法的確認。

對于限度測試,該通則中未提供方法,只給出一個樣品制備程序(見8.2 Limit Test Procedures)。更多詳細信息,請參見USP <1469> NITROSAMINE IMPURITIES。

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